Oestrogel 0,06% Gel Tube 1 X 80g

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor uitwendig gebruik en mag daarom niet worden ingeslikt. Niet aanbrengen op een beschadigde huid. Bij de behandeling van postmenopauzale symptomen mag een HST pas worden gestart als de symptomen een negatieve weerslag hebben op de levenskwaliteit. De risico's en voordelen moeten alleszins minstens eenmaal per jaar zorgvuldig worden geëvalueerd en de HST mag enkel worden voortgezet als de gunstige effecten opwegen tegen het risico. Aanwijzingen met betrekking tot de risico's in verband met HST bij de behandeling van premature menopauze zijn beperkt. In verband met het lage niveau van absoluut risico bij jongere vrouwen, kan de balans tussen voordelen en risico's voor deze vrouwen echter gunstiger zijn dan bij oudere vrouwen. Medisch onderzoek en follow-up: Vooraleer een HST te starten of te hervatten, moet men een volledige persoonlijke en familiale anamnese afnemen. Men dient een klinisch onderzoek uit te voeren (vooral van het bekken en de borsten) rekening houdend met de contra-indicaties en de voorzorgen bij het gebruik. Ook wordt aanbevolen tijdens de behandeling periodiek een medisch onderzoek te verrichten. De frequentie en de aard van het onderzoek worden individueel aangepast. Men dient vrouwen te adviseren welke veranderingen in hun borsten ze aan de arts of verpleegkundige moeten melden (zie rubriek "Borstkanker"). Onderzoeken, inclusief toepasselijke beeldvormingshulpmiddelen, bijv. mammografie, dienen uitgevoerd te worden volgens huidige geaccepteerde screeningpraktijken, aangepast aan de klinische behoeften van de persoon. Aandoeningen waarvoor opvolging nodig is: Bij aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen, aandoeningen die zich eerder hebben voorgedaan en/of zijn verergerd tijdens een zwangerschap of eerdere hormoonbehandeling, dient de

patiënt nauwlettend te worden gevolgd. Men dient er rekening mee te houden dat deze aandoeningen kunnen terugkeren of kunnen worden verergerd tijdens behandeling met Oestrogel, met name: - leiomyoom (baarmoederfibroom) of endometriose; - risicofactoren voor trombo-embolische stoornissen (zie hieronder); - risicofactoren voor oestrogeenafhankelijke tumoren, bijv. eerstegraads erfelijkheid voor borstkanker; - hypertensie; - leveraandoeningen (bijv. leveradenoom); - diabetes mellitus met of zonder vasculaire insufficiëntie; - cholelithiase; - migraine of (ernstige) hoofdpijn; - systemische lupus erythematodes; - een voorgeschiedenis van antecedenten van endometriumhyperplasie (zie hieronder); - epilepsie; - astma; - otosclerose. Bij gelijktijdige toediening van een progestativum moet rekening worden gehouden met de eventuele contra-indicaties van dat laatste: zwangerschap voor progestativa met een androgene werking en borst-, ovarium- en endometriumcarcinoom voor progestativa met een oestrogene werking. Voorzichtigheid is geboden als er een risico bestaat van cardiovasculaire, coronaire en/of cerebrovasculaire aandoeningen. Die kunnen verergeren bij hypertensie en/of roken. Als een verandering wordt vastgesteld bij palpatie van de borsten, dient een aanvullend gynaecologisch onderzoek te gebeuren ongeacht het tijdstip van de behandeling. Ook moet de arts worden geraadpleegd bij onregelmatig vaginaal bloedverlies (buiten de bloeding die optreedt bij onderbreking van de behandeling), hoofdpijn, gezichtsstoornissen, pijnlijke zwelling van de onderste ledematen en buikpijn. Redenen voor onmiddellijk staken van de behandeling: De behandeling dient stopgezet te worden in het geval dat een contra-indicatie wordt ontdekt en in de volgende situaties: - geelzucht of verslechtering van de leverfunctie; - significante verhoging van de bloeddruk; - nieuw optreden van migraineachtige hoofdpijn; - zwangerschap. Endometriumhyperplasie en carcinoom: - Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het risico op endometriumhyperplasie en carcinoom verhoogd wanneer oestrogenen gedurende langdurige perioden alleen worden toegediend. De gerapporteerde verhoging van het risico op endometriumkanker onder gebruiksters van alleen oestrogeen varieert van 2 tot 12 keer hoger in vergelijking met niet�gebruiksters, afhankelijk van de duur van de behandeling en de oestrogeendosis (zie rubriek 4.8). Na het stoppen met de behandeling kan het risico gedurende ten minste 10 jaar hoger blijven. - De cyclische toevoeging van een progestageen gedurende ten minste 12 dagen per maand/cyclus van 28 dagen of continue combinatiebehandeling met oestrogeenprogestageen bij vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, voorkomt het hogere risico in verband met HST met monotherapie met oestrogeen. - Gedurende de eerste maanden van de behandeling kan doorbraakbloeding en spotting optreden. Wanneer dit later gebeurt tijdens de behandeling of wanneer het aanhoudt nadat de

behandeling is gestopt, moet de onderliggende oorzaak worden onderzocht en hiervoor kan de uitvoering van een endometriumbiopsie nodig zijn om maligne tumoren uit te sluiten. Onbelemmerde oestrogeenstimulering kan leiden tot premaligne of maligne transformatie in de resterende foci van endometriose. Daarom dient de toevoeging van progestagenen aan oestrogeensubstitutietherapie te worden overwogen bij vrouwen die een hysterectomie in verband met endometriose hebben ondergaan, als van hen bekend is dat zij resterende endometriose hebben. Borstkanker: Uitkomsten van klinisch onderzoek wijzen op een verhoogd risico op mammacarcinoom bij vrouwen die HST met een combinatie van oestrogeen-progestageen en mogelijk ook HST met alleen oestrogeen gebruiken. Dit risico is afhankelijk van de duur van het gebruik van HST. Combinatietherapie met oestrogeenprogestageen  De gerandomiseerde placebogecontroleerde studie, de studie Women's Health Initiative (WHI-studie), en van meta-analyse van prospectieve epidemiologische onderzoeken zijn consistent in de bevinding dat een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die gecombineerd oestrogeenprogestageen nemen voor HST na ongeveer 3 (1-4) jaar waarneembaar wordt (zie rubriek 4.8). Monotherapie met oestrogeen  De WHI-studie constateerde geen verhoging in het risico op borstkanker bij vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan en die HST met monotherapie met oestrogeen gebruikten. Tijdens observationele onderzoeken werd in het algemeen een kleine verhoging gerapporteerd van het risico op een diagnose van borstkanker. Dit risico is lager dan het risico dat werd geconstateerd bij gebruiksters van combinaties van oestrogeenprogestageen (zie rubriek 4.8). Resultaten van een grote meta-analyse laten zien dat na het stoppen van de HST het extra risico afneemt. De tijd die nodig is voordat het extra risico weer is verdwenen hangt af van de duur van het HST gebruik. Wanneer HST langer dan 5 jaar werd gebruikt, kan het extra risico 10 jaar of langer aanhouden. HST, met name combinatiebehandeling van oestrogenen en progestagenen, verhoogt de dichtheid van mammografische beelden, wat van negatieve invloed kan zijn op de radiologische detectie van borstkanker. Eierstokkanker: Eierstokkanker is veel zeldzamer dan borstkanker. Veel studies hebben een kleine maar significante toename van het risico op eierstokkanker in verband gebracht met HST. Studies hebben een verhoogd risico aangetoond bij vrouwen die langdurige (5-10 jaar) HST krijgen. Epidemiologische aanwijzingen uit een grote meta-analyse geven een iets verhoogd risico aan bij vrouwen die alleen oestrogeen of HST met combinatie van oestrogeenprogestageen nemen, hetgeen binnen 5 jaar gebruik duidelijk wordt en na het stoppen na verloop van tijd afneemt. Sommige andere onderzoeken, inclusief de WHI-studie, geven aan dat gebruik van gecombineerde HST's in verband kan worden gebracht met een soortgelijk of iets kleiner risico (zie rubriek 4.8). Veneuze trombo-embolie:

HST wordt in verband gebracht met een 1,3 tot 3-voudig risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. diepe veneuze trombose of longembolie. De kans op het optreden van een dergelijke gebeurtenis is groter in het eerste jaar van HST dan later (zie rubriek 4.8). Patiënten met bekende trombofiele toestanden hebben een verhoogd risico op VTE en HST kan dit risico verhogen. HST is daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3). Algemeen erkende risicofactoren voor VTE omvatten: gebruik van oestrogenen, hogere leeftijd, grote chirurgische ingreep, langdurige immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m2 ), zwangerschap/postpartumperiode, systemische lupus erythematodes (SLE) en kanker. Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen bij VTE. Zoals bij alle postoperatieve patiënten, dienen profylactische maatregelen te worden overwogen ter voorkoming van VTE na een chirurgische ingreep. Bij langdurige immobilisatie na een electieve chirurgische ingreep wordt tijdelijk stoppen met HST gedurende 4 tot 6 weken daarvóór aanbevolen. De behandeling dient pas hervat te worden nadat de vrouw volledig gemobiliseerd is. Bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE maar met een eerstegraads familielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, kan screening na zorgvuldig overleg in verband met de beperkingen ervan (slechts een deel van trombofiele defecten wordt door middel van screening geïdentificeerd) worden aangeboden. Wanneer een trombofiel defect wordt geïdentificeerd dat afwijkt van trombose bij familieleden of wanneer het defect 'ernstig' is (bijv. antitrombine, proteïne S of proteïne C deficiëntie, of een combinatie van defecten) is HST gecontra-indiceerd. Vrouwen onder chronische antistollings-therapie dienen de risico / baten- verhouding ten aanzien van HST gebruik zorgvuldig af te wegen. Als een VTE optreedt na het starten van de behandeling, dient deze te worden stopgezet. De patiënten moeten weten dat ze onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts als ze een mogelijk symptoom van trombo-embolie waarnemen (pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn in de borstkas, dyspneu). Ziekte van de kransslagaders (CAD): Er zijn geen aanwijzingen uit gerandomiseerde gecontroleerde studies van bescherming tegen myocardinfarct bij vrouwen met of zonder bestaande CAD die gecombineerde oestrogeenprogestageen of HST met monotherapie met oestrogeen hebben ontvangen. Combinatietherapie met oestrogeenprogestageen Het relatieve risico van CAD tijdens gebruik van HST met een combinatie van oestrogeen + progestageen is iets verhoogd. Daar het absolute basislijnrisico van CAD sterk afhankelijk is van leeftijd, is het aantal extra gevallen van CAD als gevolg van het gebruik van oestrogeen + progestageen zeer laag bij gezonde vrouwen die de menopauze naderen, maar zal toenemen bij een hogere leeftijd. Monotherapie met oestrogeen Uit gerandomiseerde gecontroleerde gegevens werd bij het gebruik van monotherapie met oestrogeen geen verhoogd risico op CAD gevonden bij vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan. Ischemische beroerte: Combinatietherapie met oestrogeenprogestageen en monotherapie met oestrogeen worden in verband gebracht met een tot 1,5-voudige verhoging van het risico op ischemische beroerte. Het relatieve

risico verandert niet door leeftijd of tijd sinds de menopauze. Daar het basislijnrisico op beroerte echter sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het algemene risico op beroerte bij vrouwen die HST gebruiken, toenemen met de leeftijd (zie rubriek 4.8). Andere aandoeningen: Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken en daarom dienen patiënten met een hart of nierfunctiestoornis zorgvuldig te worden geobserveerd. - Vrouwen met reeds bestaande hypertriglyceridemie dienen nauwlettend te worden gevolgd tijdens oestrogeensubstitutie of hormoonsubstitutietherapie, daar zeldzame gevallen van sterke verhogingen van plasmatriglyceriden die leidden tot pancreatitis zijn gerapporteerd bij oestrogeentherapie bij deze aandoening. - Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk of verworven angio-oedeem induceren of verergeren. - Oestrogenen verhogen schildklier bindend globuline (TBG), hetgeen leidt tot verhoogd circulerend totaal schildklierhormoon, als gemeten door middel van aan proteïne gebonden jodium (PBI), T4-spiegels (door middel van kolom of door middel van radioimmunoassay) of T3-spiegels (door middel van radioimmunoassay). T3-harsopname wordt verlaagd, hetgeen het verhoogde TBG weergeeft. Vrije T4- en vrije T3-concentraties zijn onveranderd. Andere bindingseiwitten kunnen verhoogd zijn in serum, d.w.z. corticoïd bindend globuline (CBG), geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), respectievelijk leidend tot verhoogde circulerende corticosteroïden en geslachtssteroïden. Vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties zijn onveranderd. Andere plasmaeiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, alfa-1-antitrypsine, ceruloplasmine). - Het gebruik van HST verbetert de cognitieve functie niet. Er zijn enige aanwijzingen van verhoogd risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die starten met continu gebruik van gecombineerde HST of HST met monotherapie met oestrogeen na de leeftijd van 65 jaar. Verhoging van het ALT-gehalte: Tijdens klinische onderzoeken met patiënten die voor hepatitis C-virus (HCV)-infecties werden behandeld in een combinatieschema van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met en zonder ribavirine, kwamen verhogingen van het ALT-gehalte van meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen zoals CHC's gebruikten. Bovendien werden ook bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, ALT-verhogingen waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen zoals CHC's gebruikten. Bij vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine was de verhoging van het ALT-gehalte vergelijkbaar met die bij vrouwen die geen oestrogenen kregen; echter vanwege het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen gebruikt, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met de volgende combinatietherapieën:ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine; glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir. Zie rubriek 4.5. Oestrogel bevat ethanol: Dit geneesmiddel bevat 500 mg alcohol (ethanol) in elke dosis van 1,25 g, wat overeenkomt met 400 mg/g (40% w/w). Dit middel kan een branderig gevoel geven op uw huid als uw huid beschadigd is. Dit product is ontvlambaar tot het droog is. Niet gebruiken bij open vuur, een brandende sigaret of een föhn. Mogelijke overdracht van oestradiol op kinderen:

Oestrogel kan per ongeluk worden overgedragen op kinderen vanaf het gedeelte van de huid waarop het is aangebracht. De patiënten moeten worden geïnstrueerd: - anderen, vooral kinderen, niet in contact te laten komen met het blootgestelde deel van de huid en de plaats van aanbrengen zo nodig met kleding te bedekken. In geval van contact moet de huid van het kind zo spoedig mogelijk met water en zeep worden gewassen. - een arts te raadplegen in geval van tekenen en symptomen (borstontwikkeling of andere seksuele veranderingen) bij een kind dat per ongeluk aan Oestrogel kan zijn blootgesteld.

Vrouwen < 65 jaar

• Hormonale substitutietherapie (HST) van de symptomen van oestrogeentekort bij gemenopauzeerde vrouwen of vrouwen die een ovariëctomie hebben ondergaan: vasomotorische stoornissen (warmteopwellingen, zweten 's nachts), urogenitale trofische stoornissen (atrofie van de vulva en de vagina, dyspareunie, urine-incontinentie) en psychische stoornissen (slaapstoornissen, asthenie,…)
• Preventie van osteoporose bij gemenopauzeerde vrouwen die een hoog risico van fracturen lopen en die andere geneesmiddelen die goedgekeurd zijn voor de preventie van osteoporose, niet verdragen of niet mogen innemen

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Oestrogel in de gebruikelijke doses veroorzaakt geen al te sterke stimulatie van de leverenzymen. Het heeft geen nadelig effect op de serumlipiden, de stollingsfactoren (fibrinogeen, antitrombine-III�activiteit), de circulerende spiegel van reninesubstraat of het geslachtshormoonbindend globuline. Het verhoogt de triglyceriden dus niet, veroorzaakt geen diabetes en verhoogt de bloeddruk niet. Het metabolisme van oestrogenen kan echter toenemen bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de enzymen induceren, vooral de enzymen van cytochroom P450, zoals anti-epileptica (zoals fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine, meprobamaat en fenylbutazon) en anti-infectieuze middelen (zoals rifampicine, rifabutine, nevirapine en efavirenz). Ritonavir en nelfinavir zijn krachtige enzymremmers, maar gedragen zich als inductoren als ze samen met steroïdhormonen worden gebruikt. Fytotherapeutische preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kunnen het metabolisme van oestrogenen en progestativa stimuleren. Met transdermale toediening omzeilt men het eerste passage-effect door de lever. Enzyminductoren zullen dan ook minder effect hebben op het metabolisme van oestrogenen die transdermaal worden toegediend dan bij perorale toediening. Klinisch kan een verhoogd metabolisme van oestrogenen en progestagenen leiden tot een verminderd effect en veranderingen in het profiel van baarmoederbloedingen. Het effect van HST met oestrogenen en andere medicijnen Het is aangetoond dat hormonale anticonceptie die oestrogenen bevatten tegelijk de plasmaconcentratie van lamotrigine significant verminderen, wanneer ze gelijktijdig worden toegediend, als gevolg van het induceren van lamotrigine-gluceronidering. Dit kan de controle over beroertes verminderen. Hoewel de mogelijke interactie tussen hormoonvervanginstherapie en lamotrigine niet is onderzocht, wordt er verwacht dat een soortgelijke interactie bestaat, die zou kunnen leiden tot verminderde controle over beroertes bij vrouwen die beide geneesmiddelen tegelijkertijd gebruiken. Farmacodynamische interacties Direct-werkende antivirale middelen (DAA's) en ethinylestradiolbevattende geneesmiddelen zoals gecombineerde hormonale contraceptiva Tijdens klinische onderzoeken met het HCV-combinatieschema ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwamen verhogingen van het ALT-gehalte van meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen zoals CHC's gebruikten. Daarnaast werden ook bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ALAT-verhogingen waargenomen bij vrouwen die ethinyloestradiolbevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Direct-werkende antivirale middelen (DAA's) en geneesmiddelen die andere oestrogenen dan ethinylestradiol bevatten, zoals estradiol Bij vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine was de verhoging van het ALT-gehalte vergelijkbaar met die bij vrouwen die geen oestrogenen kregen; echter vanwege het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen gebruikt, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met de volgende combinatietherapieën: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine; glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.4).

Systeem/ orgaanklasse Vaak voorkomende bijwerkingen (≥ 1/100, < 1/10) Soms voorkomende bijwerkingen (≥ 1/1.000, <1/100) Zelden voorkomende bijwerkingen (≥ 1/10.000, <1/1.000) Zeer zelden voorkomen de bijwerkingen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Glucose-intolerantie Psychische stoornissen Zenuwachtigheid Depressie, stemmingswisselingen Verandering in libido Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Migraine, vertigo, somnolentie Verergering van epilepsie Oogaandoeningen Contactlens-intolerantie Bloedvataandoeningen Oppervlakkige of diepe veneuze trombose, tromboflebitis Arteriële hypertensie Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn, nausea Flatulentie, braken Lever- en galaandoeningen Cholelithíase Leverfunctietests abnormaal, leveradenoom, cholestase en geelzucht Huid- en onderhuid-aandoeningen Pruritus, jeuk, chloasma Huidverkleuring, acne Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierspasmen, pijn in extremiteit Artralgie Botpijn Voortplantingsstelselen borstaandoeningen Gezwollen borst/borstpijn, borstvergroting, dysmenorroe, zware menstruele bloeding, intermenstruele bloeding, menstruatiestoornis, vaginale afscheiding, endometriumhyperplasie Benigne borstneoplasma, uteruspoliep, verhoogd volume van uterus leiomyomen, endometriose, verergering van oestrogeenafhankelijke tumoren, leiomyoom, vaginitis/vulvovaginale candidiasis Bijwerkingen zijn ingedeeld in categorieën van frequentie volgens de volgende definitie: zeer vaak (≥ 1/10), (vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Risico op borstkanker • Een tot 2-voudig verhoogd risico op een diagnose van borstkanker is gerapporteerd bij vrouwen die gedurende meer dan 5 jaar een combinatietherapie met oestrogeenprogestageen namen. • Het verhoogde risico bij gebruiksters van monotherapie met oestrogeen is lager dan dat dat wordt gezien bij gebruiksters van combinaties met oestrogeenprogestageen. • Het risiconiveau is afhankelijk van de duur van het gebruik (zie rubriek 4.4). • Absolute risico schattingen gebaseerd op resultaten van de grootste gerandomiseerde placebogecontroleerde studie (WHI-studie) en de grootste meta-analyse van prospectieve epidemiologische studies worden weergegeven. Grootste meta-analyse van prospectieve epidemiologische studies Geschat extra risico op mammacarcinoom na 5 jaar gebruik bij vrouwen met een BMI 27 (kg/ m2) Leeftijd bij start HST (jaren) Incidentie per 1.000 niet HST gebruikers gedurende 5 jaar (50-54 jaar)* Relatief risico Extra gevallen per 1.000 HST-gebruiksters na 5 jaar HST met alleen oestrogeen 50 13,3 1,2 2,7 HST met oestrogeen-progestageencombinatie 50 13,3 1,6 8,0 * Afgeleid van uitgangswaarden voor incidentie in Engeland in 2015 bij vrouwen met een BMI van 27 (kg/ m2) Let op: Aangezien de achtergrond incidentie van mammacarcinoom per EU land verschilt, zal het aantal extra gevallen van mammacarcinoom ook proportioneel anders zijn. Geschat extra risico op mammacarcinoom na 10 jaar gebruik bij vrouwen met een BMI 27 (kg/ m2) Leeftijd bij start HST (jaren) Incidentie per 1.000 niet-HST-gebruiksters gedurende 10 jaar (50-59 jaar)* Relatief risico Extra gevallen per 1.000 HST-gebruiksters na 10 jaar HST met alleen oestrogeen 50 26,6 1,3 7,1 HST met oestrogeen-progestageen combinatie 50 26,6 1,8 20,8 * Afgeleid van uitgangswaarden voor incidentie in Engeland in 2015 bij vrouwen met een BMI van 27 (kg/ m2) Let op: Aangezien de achtergrond incidentie van mammacarcinoom per EU land verschilt, zal het aantal extra gevallen van mammacarcinoom ook proportioneel anders zijn. Verenigde Staten WHI-vrouwen onderzoeken – extra risico op borstkanker na 5-jaar durend gebruik Leeftijd (jaar) Incidenties bij 1000 vrouwen in de placebo-arm gedurende 5 jaar. Relatief risico met 95 % BI. Extra gevallen bij 1000 vrouwen die gedurende een periode van 5 jaar HST hebben gebruikt (95 % BI) Alleen oestrogeen CEE 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* CEE + MPA oestrogeen en progestine ‡ 5079 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) * WHI-studie bij vrouwen die geen baarmoeder hebben, waarbij geen verhoging van het risico op borstkanker werd aangetoond ‡ Wanneer de analyse beperkt bleef tot vrouwen die voorafgaand aan de studie geen HST hadden gebruikt, werd er tijdens de eerste 5 jaar van de behandeling geen verhoogd risico waargenomen: na 5 jaar was het risico hoger dan bij niet-gebruiksters Risico op endometriumkanker Postmenopauzale vrouwen met een baarmoeder Het risico op endometriumkanker is ongeveer 5 op elke 1.000 vrouwen met een baarmoeder die geen HST gebruiken. Bij vrouwen met een baarmoeder wordt het gebruik van HST met monotherapie met oestrogeen niet aanbevolen omdat het risico op endometriumkanker verhoogt (zie rubriek 4.4). Afhankelijk van de duur van gebruik van alleen oestrogeen en van de oestrogeendosis, varieerde de verhoging van het risico op endometriumkanker in epidemiologische onderzoeken van tussen 5 en 55 extra gevallen die bij elke 1.000 vrouwen tussen de leeftijd van 50 en 65 werden gediagnosticeerd. Toevoegen van een progestageen aan monotherapie met oestrogeen gedurende ten minste 12 dagen per cyclus kan dit verhoogde risico voorkomen. In de Million Women Study heeft het gebruik van vijf jaar gecombineerde (sequentieel of continu) HST het risico op endometriumkanker (RR van 1,0 (0,8-1,2)) niet verhoogd. Eierstokcarcinoom Langdurig gebruik van HST op basis van alleen oestrogeen en een combinatie van oestrogeenprogestine werd in verband gebracht met een klein verhoogd risico op eierstokkanker (zie rubriek 4.4). Een meta-analyse van 52 epidemiologische onderzoeken rapporteerde een verhoogd risico op eierstokkanker bij vrouwen die op dit moment HST gebruiken in vergelijking met vrouwen die nooit HST hebben gebruikt (RR: 1,43, 95% BI: 1,31-1,56). Voor vrouwen in de leeftijd van 50 tot 54 jaar die 5 jaar HST gebruiken, resulteert dit in ongeveer 1 extra geval per 2.000 gebruiksters. Bij vrouwen in de leeftijd van 50 tot 54 die geen HST gebruiken, zullen ongeveer 2 vrouwen op de 2.000 gedurende een periode van 5 jaar worden gediagnosticeerd met eierstokkanker. Risico op veneuze trombo-embolie HST wordt in verband gebracht met een 1,3 tot 3-voudig verhoogd relatief risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. diepe veneuze trombose of longembolie. De kans op het optreden van een dergelijke gebeurtenis is groter in het eerste jaar van HST-gebruik (zie rubriek 4.4). Resultaten van de WHI-studies worden weergegeven: WHI-studies – extra risico op veneuze trombo-embolie gedurende een gebruik van 5 jaar Leeftijd (jaar) Incidenties bij 1.000 vrouwen in de placebo-arm gedurende 5 jaar. Relatief risico met 95% BI. Extra gevallen bij 1.000 HST-gebruiksters Alleen oraal oestrogeen* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Combinatie van oraal oestrogeen/progestine 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Onderzoek uitgevoerd bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan Risico op aandoeningen van de kransslagaders Het risico op aandoeningen van de kransslagaders is iets verhoogd bij gebruiksters van gecombineerde oestrogeenprogestageen HST boven de leeftijd van 60 jaar (zie rubriek 4.4). Risico op ischemische beroerte Het gebruik van monotherapie met oestrogeen en therapie met oestrogeen + progestageen houdt verband met een tot 1,5-voudig verhoogd risico op ischemische beroerte. Het risico op hemorragische beroerte wordt niet verhoogd tijdens het gebruik van HST. Dit relatieve risico is niet afhankelijk van leeftijd of van de duur van het gebruik, maar daar het basislijnrisico sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het algemene risico op beroerte bij vrouwen die HST gebruiken, toenemen met de leeftijd; zie rubriek 4.4. Gecombineerde WHI-studies – extra risico van een ischemische CVA* gedurende een gebruik van 5 jaar Leeftijd (jaren) Incidenties bij 1.000 vrouwen in de placebo-arm gedurende 5 jaar. Relatief risico met 95% BI. Extra gevallen bij 1.000 vrouwen die meer dan 5 jaar HST hebben gebruikt 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Er wordt geen onderscheid gemaakt tussen ischemische beroerte en hersenbloeding Andere bijwerkingen werden gerapporteerd in verband met oestrogeen/progestageen behandeling: - Galblaasziekte; - Afwijkingen van de huid en het onderhuidse weefsel: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vasculaire purpura; - Waarschijnlijke dementie boven de leeftijd van 65 (zie rubriek 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten www.fagg.be

- Bekende of vermoede borstkanker of antecedenten van borstkanker,
- Bekende of vermoede oestrogeenafhankelijke maligne tumor (bijvoorbeeld endometriumkanker)
- Vaginale bloeding waarvan de oorzaak niet bekend is.
- Onbehandelde endometriumhyperplasie
- Oude of actieve idiopathische veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie)
- Recente of actieve arteriële trombo-embolie (bijvoorbeeld angina pectoris en myocardinfarct).
- Acute leverziekte of antecedenten van leverziekte zolang de leverfunctietests abnormaal blijven.
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
- Porfyrie

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Zwangerschap moet worden uitgesloten voordat HST wordt gestart.. De behandeling moet meteen worden onderbroken in geval van zwangerschap of bij vermoeden van zwangerschap. Een dreigend miskraam en suppressie van de melkproductie zijn geen indicaties voor behandeling met oestrogenen. Tot nog toe werden in epidemiologische studies geen teratogene of foetotoxische effecten waargenomen bij zwangere vrouwen die per vergissing werden behandeld met therapeutische doses van oestrogenen. Borstvoeding Dit geneesmiddel is niet aangewezen tijdens de periode van borstvoeding. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Oestrogel en de invloed ervan op de vruchtbaarheid.

Vrouwen < 65 jaar

• Minimale doeltreffende dosis: 1,25 g gel per dag (= 0,75 mg estradiol) gedurende 21 tot 28 dagen per maand.
• De dosis verschilt naargelang van de behoefte.
• De gemiddelde dosis bedraagt 2,5 g gel per dag
• De behandeling moet minstens drie weken na elkaar worden gebruikt, gevolgd door een week onderbreking, in combinatie met een progestativum per os 12 tot 14 dagen per maand. De behandeling kan eventueel worden aangebracht van dag 1 tot dag 25 van de maand in combinatie met een progestativum per os

Toedieningswijze

• De gel zo breed mogelijk uitsmeren, bij voorkeur op de onderarm, de bovenarm en/of de schouder of op een groot stuk intacte huid.
• Niet direct op de borsten of het slijmvlies van de vulva of de vagina aanbrengen
• De applicaties moeten worden uitgevoerd door de vrouw zelf, 's avonds of 's morgens, bij voorkeur na het toilet, elke dag op hetzelfde tijdstip
• Als de gel drie minuten na applicatie nog steeds plakkerig aanvoelt, werd een te klein huidoppervlak ingesmeerd. Smeer de gel de volgende keer breder uit
• Als de patiënt een dosis vergeten is, mag hij de volgende dag geen dubbele dosis toedienen om de vergeten dosis in te halen. Als de volgende dosis binnen 12 uur moet worden aangebracht, wacht de patiënt tot het tijd is voor de volgende applicatie. Als de volgende dosis meer dan 12 uur later dient te worden toegediend, brengt de patiënt de gemiste dosis meteen aan en de volgende dosis brengt hij aan op het normale tijdstip. Als de patiënt een dosis vergeet, kan de kans op spotting en bloedingen toenemen