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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Risque de résistance suite à l'arrêt du traitement Afin de réduire le risque d'émergence de résistance virale, il est essentiel d'instaurer un autre traitement antirétroviral pleinement actif au plus tard un mois après la dernière injection de Vocabria en cas d'administration tous les mois ou au plus tard deux mois après la dernière injection de Vocabria en cas d'administration tous les 2 mois. En cas de suspicion d'échec virologique, un autre traitement doit être instauré dès que possible. Propriétés liées à l'action prolongée de Vocabria injectable Des concentrations résiduelles de cabotégravir peuvent persister dans la circulation systémique des patients pendant une période prolongée (jusqu'à 12 mois voire plus); c'est pourquoi les médecins doivent tenir compte des caractéristiques liées à la libération prolongée de Vocabria injectable en cas d'arrêt du médicament (voir rubriques 4.5, 4.6, 4.7 et 4.9). Caractéristiques à l'inclusion associées à un échec virologique Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte des analyses multivariées qui montrent qu'une combinaison d'au moins 2 des caractéristiques suivantes à l'inclusion peut être associée à un risque accru d'échec virologique : mutations de résistance archivées à la rilpivirine, sous-type du VIH-1 A6/A1, ou IMC  30 kg/m2 . Les données disponibles suggèrent qu'un échec virologique survient plus souvent lorsque ces patients sont traités selon le schéma posologique tous les 2 mois par rapport au schéma posologique mensuel. Chez les patients ayant un historique de traitement incomplet ou incertain, sans analyses de résistance avant traitement, la prudence est recommandée en présence d'un IMC  30 kg/m2 ou d'un sous-type du VIH-1 A6/A1 (voir rubrique 5.1). Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) Les réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) : le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportées très rarement en association avec un traitement par cabotégravir. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de telles réactions, le cabotégravir doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un SSJ ou une NET en utilisant du cabotégravir, le traitement par cabotégravir ne doit jamais être réintroduit chez ce patient. Réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec des inhibiteurs d'intégrase dont le cabotégravir. Ces réactions étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d'organe, comme une atteinte hépatique. Vocabria et les autres médicaments suspectés doivent être arrêtés immédiatement, dès l'apparition de signes ou symptômes d'hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie ou angio-oedème). L'état clinique, y compris les transaminases, doivent être surveillés et un traitement approprié doit être instauré (Voir rubriques 4.2, Propriétés liées à l'action prolongée de Vocabria injectable, 4.8 et 5.1). Hépatotoxicité Une hépatotoxicité a été rapportée chez un nombre limité de patients recevant Vocabria avec ou sans maladie hépatique préexistante connue (voir rubrique 4.8). La phase d'instauration par voie orale du cabotégravir a été effectuée dans les études cliniques afin d'identifier les patients susceptibles de présenter un risque d'hépatotoxicité. La surveillance du bilan hépatique est recommandée et le traitement par Vocabria doit être arrêté en cas de suspicion d'hépatotoxicité (voir Propriétés liées à l'action prolongée de Vocabria injectable). Co-infection par le VHB/VHC Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été exclus des études sur Vocabria. Il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Les médecins doivent se reporter aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Des données limitées sont disponibles chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. La surveillance de la fonction hépatique est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. Interactions avec d'autres médicaments La prescription de Vocabria injectable avec des médicaments susceptibles de réduire son exposition doit se faire avec prudence (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de Vocabria injectable avec la rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (tels que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement. Infections opportunistes Les patients doivent être informés que Vocabria ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH. Excipients Ce médicament contient du polysorbate 20 (voir rubrique 2), qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.1 Indications thérapeutiques Vocabria injectable, en association avec la rilpivirine injectable, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg), virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable, sans preuve de résistance actuelle ou antérieure et sans antécédent d'échec virologique aux agents de la classe des inhibiteurs non�nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et des inhibiteurs d'intégrase (INI) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1). 4.1 Indications thérapeutiques Les comprimés de Vocabria, en association avec les comprimés de rilpivirine, sont indiqués dans le traitement de courte durée de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH�1) chez les adultes et les adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable, sans preuve de résistance actuelle ou antérieure et sans antécédent d'échec virologique aux agents de la classe des inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et des inhibiteurs d'intégrase (INI) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) pour : • le traitement d'instauration par voie orale afin d'évaluer la tolérance de Vocabria et de la rilpivirine avant l'administration de cabotégravir injectable à action prolongée et de la rilpivirine injectable à action prolongée. • le traitement par voie orale chez les adultes et les adolescents en cas d'omission de l'administration prévue de cabotégravir injectable et de la rilpivirine injectable. MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR 15. INDICATIONS D'UTILISATION Vocabria 400 mg, suspension injectable à libération prolongée cabotégravir (suspension injectable à libération prolongée) MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR 15. INDICATIONS D'UTILISATION Vocabria 600 mg, suspension injectable à libération prolongée cabotégravir (suspension injectable à libération prolongée) MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR 15. INDICATIONS D'UTILISATION Vocabria 30 mg, comprimés pelliculés cabotégravir

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Vocabria injectable est indiqué en association avec la rilpivirine injectable dans le traitement de l'infection par le VIH-1 ; par conséquent, l'information produit de la rilpivirine injectable doit être consultée afin de connaître les interactions associées. Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du cabotégravir Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT) 1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9 devraient diminuer les concentrations plasmatiques de cabotégravir, entraînant ainsi un manque d'efficacité (voir rubrique 4.3 et tableau 6 ci-dessous). Chez les métaboliseurs lents de l'UGT1A1, ce qui représente une inhibition clinique maximale de l'UGT1A1, les valeurs moyennes de l'ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir oral ont été majorées jusqu'à 1,5 fois. L'impact d'un inhibiteur de l'UGT1A1 peut être légèrement plus prononcé ; cependant, compte tenu des marges de sécurité du cabotégravir, cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente. Par conséquent, aucun ajustement posologique de Vocabria n'est recommandé en présence d'inhibiteurs de l'UGT1A1 (par exemple, atazanavir, erlotinib, sorafenib). Le cabotégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ; toutefois, en raison de sa haute perméabilité, aucune modification de l'absorption n'est attendue en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP. Effet du cabotégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments In vivo, le cabotégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du cytochrome P450 (CYP) 3A4. In vitro, le cabotégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. In vitro, le cabotégravir a inhibé les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 (CI50 = 0,81 µM) et OAT3 (CI50 = 0,41 µM). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante avec des médicaments substrats de l'OAT1 ou 3 à marge thérapeutique étroite (par exemple, le méthotrexate). Vocabria injectable et la rilpivirine injectable sont destinés à être utilisés comme schéma complet pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et ne doivent pas être administrés avec d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement du VIH. Les informations suivantes concernant les interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux sont fournies dans les cas où les injections de Vocabria et de rilpivirine sont arrêtées et l'initiation d'un autre traitement antiviral est nécessaire (voir rubrique 4.4). D'après le profil d'interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations des autres médicaments antirétroviraux, notamment les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d'intégrase, les inhibiteurs d'entrée ou l'ibalizumab. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le cabotégravir injectable. Les données d'interaction médicamenteuse fournies dans le Tableau 6 sont issues d'études sur le cabotégravir oral (le symbole " ↑ " indique une augmentation, le symbole " ↓ " indique une diminution, le symbole " ↔ " indique une absence de modification, " ASC " signifie l'aire sous la courbe concentration/temps , " Cmax " signifie la concentration maximale observée, " Cτ " signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre deux prises). Tableau 6 Interactions médicamenteuses Médicaments par classe thérapeutique Interaction Variation de la moyenne géométrique (%) Recommandations concernant la co�administration Médicaments antiviraux contre le VIH-1 Inhibiteur non�nucléosidique de la transcriptase inverse : Étravirine Cabotégravir  ASC  1% Cmax  4% Cτ  0% L'étravirine n'a pas modifié de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir. Aucune adaptation posologique de Vocabria n'est nécessaire lors de l'initiation des injections après utilisation d'étravirine. Inhibiteur non�nucléosidique de la transcriptase inverse : Rilpivirine Cabotégravir  ASC  12% Cmax  5% Cτ  14% Rilpivirine  ASC  1% Cmax  4% Cτ  8% La rilpivirine n'a pas modifié de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir. Aucune adaptation posologique de Vocabria injectable n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec la rilpivirine. Anticonvulsivants Carbamazépine Oxcarbazépine Phénytoïne Phénobarbital Cabotégravir  Les inducteurs métaboliques sont susceptibles de diminuer de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir. L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Antimycobactériens Rifampicine Cabotégravir  ASC  59% Cmax  6% La rifampicine a diminué de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique. Les recommandations posologiques en cas d'administration concomitante de Vocabria avec la rifampicine n'ont pas été établies et l'administration concomitante de Vocabria avec la rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Rifapentine Cabotégravir  La rifapentine est susceptible de diminuer de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir. L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Rifabutine Cabotégravir  ASC  21% Cmax  17% Cτ  26% La rifabutine est susceptible de diminuer la concentration plasmatique de cabotégravir. L'utilisation concomitante doit être évitée. Contraceptifs oraux Éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG) EE  ASC  2% Cmax  8% Cτ  0% LNG  ASC  12% Cmax  5% Cτ  7% Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Vocabria.

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés étaient les réactions au site d'injection, les céphalées et la fièvre5 . Les SCAR : SSJ et NET, ont été rapportées en association avec un traitement par cabotégravir (voir rubrique 4.4). Tableau récapitulatif des effets indésirables Les EI identifiés pour le cabotégravir ou la rilpivirine sont listés dans le Tableau 7 par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10), peu fréquent (1/1 000 à <1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000). Tableau 7 Tableau récapitulatif des effets indésirables1 Classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA Fréquence EI pour le traitement Vocabria + rilpivirine Affections du système immunitaire Peu fréquent Hypersensibilité* Affections psychiatriques Fréquent Dépression Anxiété Rêves anormaux Insomnie Peu fréquent Tentative de suicide ; Idées suicidaires (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique) Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées Fréquent Sensations vertigineuses Peu fréquent Somnolence Réactions vasovagales (en réponse aux injections) Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées Vomissements Douleur abdominale2 Flatulence Diarrhées Affections hépatobiliaires Peu fréquent Hépatotoxicité Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Eruption cutanée3 Peu fréquent Urticaire* Angioedème* Très rare Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique* Affections musculo�squelettiques et systémiques Fréquent Myalgie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Réactions au site d'injection (douleur4 et inconfort, nodule, induration) Fièvre5 Fréquent Réactions au site d'injection (gonflement, érythème, prurit, ecchymose, sensation de chaleur, hématome) Fatigue Asthénie Malaise Peu fréquent Réactions au site d'injection (cellulite, abcès, anesthésie, hémorragie, changement de couleur) Investigations Fréquent Augmentation du poids Peu fréquent Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine sanguine 1 La fréquence des EI identifiés est basée sur tous les cas rapportés de survenue d'évènements et ne se limite pas à ceux considérés par l'investigateur comme étant au moins possiblement liés. 2 La douleur abdominale inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants : douleur abdominale, douleur de la partie supérieure de l'abdomen. 3 L'éruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux, rash prurigineux. 4 Peut rarement entraîner des troubles temporaires de la marche. 5 La fièvre inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants : sensation de chaud, température augmentée. La majorité des cas de fièvre ont été rapportés dans la semaine suivant les injections. * Veuillez vous référer à la rubrique 4.4. Le profil de sécurité global dans l'étude FLAIR aux Semaines 96 et 124 était comparable à celui observé à la Semaine 48, sans nouvelles données de sécurité identifiées. Dans la phase d'extension de l'étude FLAIR, il n'y a pas eu de nouveau signal de sécurité identifié après initiation du traitement par Vocabria et rilpivirine, directement par injection, lié à l'absence de phase d'instauration par voie orale (voir rubrique 5.1). Description de certains effets indésirables Réactions locales au site d'injection (RSI) Jusqu'à 1% des sujets ont arrêté le traitement par Vocabria plus rilpivirine en raison de RSI. Lors de l'administration mensuelle, jusqu'à 84% des sujets ont rapporté des réactions au site d'injection; sur 30393 injections, 6815 RSI ont été rapportées. Lors de l'administration tous les 2 mois, 76% des patients ont rapporté des réactions au site d'injection; sur 8470 injections, 2507 RSI ont été rapportées. Les réactions étaient généralement d'intensité légère (grade 1, 70% - 75% des sujets) ou modérée (grade 2, 27% - 36% des sujets). 3 à 4% des sujets ont présenté des RSI sévères (grade 3). La durée médiane de l'ensemble des RSI était de 3 jours. Le pourcentage de sujets ayant rapporté des RSI a diminué au fil du temps. Augmentation du poids corporel À la semaine 48, les sujets participant aux études FLAIR et ATLAS, qui recevaient l'association Vocabria plus rilpivirine, ont pris en médiane 1,5 kg alors que les patients ayant continué leur traitement antirétroviral en cours (TAC) ont pris en médiane 1 kg (analyse groupée). Dans chaque étude FLAIR et ATLAS, la prise de poids médiane dans les bras Vocabria plus rilpivirine était respectivement de 1,3 kg et 1,8 kg, alors qu'elle était de 1,5 kg et 0,3 kg dans les bras TAC. À la semaine 48 dans l'étude ATLAS-2M, la prise de poids médiane était de 1,0 kg dans les 2 bras qui recevaient Vocabria plus rilpivirine en administration mensuelle ou tous les deux mois. Modifications des tests biologiques De faibles augmentations non progressives de la bilirubine totale (sans ictère clinique) ont été observées avec le traitement par Vocabria plus rilpivirine. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents, car ils reflètent probablement une compétition entre le cabotégravir et la bilirubine non conjuguée pour une voie de clairance commune (UGT1A1). Des transaminases augmentées (ALAT/ASAT) ont été observées chez les sujets recevant Vocabria plus rilpivirine au cours des études cliniques. Ces élévations étaient principalement imputables à une hépatite virale aiguë. Quelques sujets sous traitement oral ont présenté des élévations des transaminases attribuées à une suspicion d'hépatotoxicité médicamenteuse ; ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Des lipases augmentées ont été observées au cours des essais cliniques avec Vocabria plus rilpivirine; des augmentations de la lipase de grades 3 et 4 sont survenues à une incidence plus élevée avec Vocabria plus rilpivirine qu'avec le TAC. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques et n'ont pas conduit à l'arrêt de Vocabria plus rilpivirine. Un cas fatal de pancréatite avec une augmentation de la lipase de grade 4 et des facteurs confondants (dont un antécédent de pancréatite) a été rapporté dans l'étude ATLAS-2M, pour lequel le lien de causalité avec le traitement injectable n'a pas pu être exclu. Population pédiatrique D'après les données issues de l'analyse à la semaine 16 (Cohorte 1C, n=30) et à la semaine 24 (Cohorte 2, n=144) de l'étude MOCHA (IMPAACT 2017), aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant 35 kg ou plus) par rapport au profil de sécurité établi chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Utilisation concomitante avec la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital (voir rubrique 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation du cabotégravir chez la femme enceinte. L'effet de Vocabria sur la grossesse chez la femme est inconnu. Le cabotégravir n'a pas été tératogène lors des études chez les rates et les lapines gravides, mais des expositions supérieures à la dose thérapeutique ont montré une toxicité sur la reproduction chez l'animal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces données pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria injectable n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. Le cabotégravir a été détecté dans la circulation systémique jusqu'à 12 mois voire plus après une injection (voir rubrique 4.4). Allaitement Sur la base des données obtenues chez l'animal, il est attendu que le cabotégravir soit excrété dans le lait maternel, bien que cela n'ait pas été confirmé chez l'Homme. Le cabotégravir est susceptible d'être présent dans le lait maternel jusqu'à 12 mois voire plus après la dernière injection de cabotégravir. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH. Fertilité Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant les effets du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du cabotégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

4.2 Posologie et mode d'administration Vocabria doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé. Vocabria injectable est indiqué dans le traitement du VIH-1 en association avec la rilpivirine injectable ; par conséquent, l'information produit de la rilpivirine injectable doit être consultée afin de connaître les recommandations posologiques. Avant d'initier Vocabria injectable, les professionnels de santé doivent soigneusement sélectionner les patients qui acceptent le schéma d'injection requis et informer les patients de l'importance de l'adhérence aux visites d'administration programmées afin de favoriser le maintien du contrôle virologique et réduire le risque de rebond virologique et de développement potentiel de résistance associée à l'oubli de doses. Après l'arrêt des injections de Vocabria et rilpivirine, il est essentiel d'instaurer un autre traitement antirétroviral pleinement actif au plus tard un mois après la dernière injection de Vocabria lorsqu'il est administré une fois par mois et au plus tard deux mois après la dernière injection de Vocabria lorsqu'il est administré tous les 2 mois (voir rubrique 4.4). Le médecin et le patient peuvent décider d'utiliser les comprimés de cabotégravir pour une instauration par voie orale avant l'initiation des injections de cabotégravir afin d'évaluer la tolérance au cabotégravir (voir Tableau 1) ou peuvent initier directement les injections de cabotégravir (voir les recommandations posologiques mensuelles dans le Tableau 2 et tous les 2 mois dans le Tableau 3). Posologie Adultes et adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) Instauration par voie orale Lorsqu'ils sont utilisés pour l'instauration par voie orale, le cabotégravir et la rilpivirine doivent être pris ensemble par voie orale pendant environ un mois (au moins 28 jours) afin d'évaluer la tolérance au cabotégravir et à la rilpivirine (voir rubrique 4.4). Un comprimé de cabotégravir 30 mg doit être pris avec un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour. En cas d'administration avec la rilpivirine, le comprimé de cabotégravir doit être pris avec un repas (voir les informations posologiques des comprimés de cabotégravir). Tableau 1 Schéma posologique pour l'instauration par voie orale Médicament INSTAURATION ORALE Pendant un mois (au moins 28 jours), suivi de l'injection d'initiationa Cabotégravir 30 mg une fois par jour Rilpivirine 25 mg une fois par jour a voir le Tableau 2 pour le schéma posologique des injections mensuelles et le Tableau 3 pour le schéma posologique des injections tous les 2 mois. Administration mensuelle Injection d'initiation (600 mg correspondant à la dose de 3 mL) La dose initiale recommandée de Vocabria injectable est d'une injection intramusculaire unique de 600 mg qui doit être réalisée le dernier jour du traitement antirétroviral en cours ou du traitement d'instauration par voie orale. Les injections de Vocabria et de rilpivirine doivent être administrées en deux sites d'injection distincts du muscle fessier lors de la même visite. Injection d'entretien (400 mg correspondant à la dose de 2 mL) Après l'injection d'initiation, la dose de chaque injection d'entretien de Vocabria est d'une injection intramusculaire unique de 400 mg une fois par mois. Les injections de Vocabria et de rilpivirine doivent être administrées en deux sites d'injection distincts du muscle fessier lors de la même visite. Les patients peuvent recevoir des injections jusqu'à 7 jours avant ou après la date prévue de l'injection mensuelle de 400 mg. Tableau 2 Schéma posologique recommandé pour l'injection intramusculaire mensuelle INJECTION D'INITIATION INJECTIONS D'ENTRETIEN Médicament Commencer l'injection le dernier jour du traitement ARV en cours ou du traitement d'instauration par voie orale (s'il est utilisé) Un mois après l'injection d'initiation et tous les mois suivants Vocabria 600 mg 400 mg Rilpivirine 900 mg 600 mg Administration tous les 2 mois Injections d'initiation à 1 mois d'intervalle (600 mg) Le dernier jour du traitement antirétroviral en cours ou du traitement d'instauration orale, la dose initiale recommandée de Vocabria injectable est d'une injection intramusculaire unique de 600 mg. Un mois plus tard, une deuxième injection intramusculaire de Vocabria 600 mg doit être administrée. Les patients peuvent recevoir la deuxième injection d'initiation de 600 mg jusqu'à 7 jours avant ou après la date d'injection prévue. Les injections de Vocabria et de rilpivirine doivent être administrées en deux sites d'injection distincts du muscle fessier lors de la même visite. Injections d'entretien à 2 mois d'intervalle (600 mg) Après les injections d'initiation, la dose de Vocabria recommandée pour l'injection d'entretien est d'une injection intramusculaire unique de 600 mg administrée tous les 2 mois. Les injections de Vocabria et de rilpivirine doivent être administrées en deux sites d'injection distincts du muscle fessier lors de la même visite. Les patients peuvent recevoir des injections jusqu'à 7 jours avant ou après la date prévue de l'injection de 600 mg tous les 2 mois. Tableau 3 Schéma posologique recommandé pour l'injection intramusculaire une fois tous les 2 mois INJECTIONS D'INITIATION INJECTIONS D'ENTRETIEN Médicament Commencer l'injection le dernier jour du traitement ARV en cours ou du traitement d'instauration par voie orale (s'il est utilisé). Un mois plus tard, une seconde injection d'initiation doit être administrée. Vocabria 600 mg 600 mg Rilpivirine 900 mg 900 mg Recommandations posologiques lors du passage des injections mensuelles aux injections tous les 2 mois Les patients passant d'un schéma d'entretien avec des injections mensuelles à un schéma d'entretien avec des injections tous les 2 mois doivent recevoir une injection intramusculaire unique de 600 mg de cabotégravir un mois après la dernière injection d'entretien de 400 mg, puis ensuite 600 mg tous les 2 mois. Recommandations posologiques lors du passage des injections tous les 2 mois aux injections mensuelles Les patients passant d'un schéma d'entretien avec des injections tous les 2 mois à un schéma d'entretien avec des injections mensuelles doivent recevoir une injection intramusculaire unique de 400 mg de cabotégravir 2 mois après la dernière injection d'entretien de 600 mg, puis ensuite 400 mg tous les mois. Oubli de doses Les patients qui manquent une visite programmée pour une injection doivent faire l'objet d'une ré�évaluation clinique afin de s'assurer que la reprise du traitement est appropriée. Voir les Tableaux 4 et 5 concernant les recommandations posologiques après une injection oubliée. Oubli d'une injection mensuelle Si un patient estime qu'il ne pourra pas se présenter à une visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer jusqu'à 2 injections mensuelles consécutives. Des données limitées sont disponibles sur le relais par voie orale avec d'autres traitements antirétroviraux (ARV) pleinement actifs (principalement à base d'INI), voir rubrique 5.1. Lorsque le traitement par voie orale dure plus de deux mois, un autre traitement oral est recommandé. La première dose du traitement par voie orale doit être prise un mois (+/-7 jours) après les dernières doses injectées de Vocabria et de rilpivirine. L'administration sous forme d'injection doit être reprise le dernier jour du traitement par voie orale, tel que recommandé dans le Tableau 4. Tableau 4 Recommandations posologiques pour la reprise des injections de Vocabria après des injections manquées ou après un traitement par voie orale, pour les patients recevant une injection mensuelle Temps écoulé depuis la dernière injection Recommandation ≤2 mois : Poursuivre le schéma d'injection mensuelle de 400 mg dès que possible >2 mois : Réadministrer au patient la dose de 600 mg, puis poursuivre avec le schéma d'injection mensuelle de 400 mg. Oubli d'une injection tous les 2 mois Si un patient estime qu'il ne pourra pas se présenter à une visite programmée pour une injection de Vocabria dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement par voie orale (un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer une visite d'injection tous les 2 mois. Des données limitées sont disponibles sur le relais par voie orale avec d'autres traitements ARV pleinement actifs (principalement à base d'INI), voir rubrique 5.1. Lorsque le traitement par voie orale dure plus de deux mois, un autre traitement oral est recommandé. La première dose du traitement par voie orale doit être prise deux mois (+/- 7 jours) après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine. L'administration sous forme d'injection doit être reprise le dernier jour du traitement par voie orale, tel que recommandé dans le Tableau 5. Tableau 5 Recommandations posologiques pour la reprise des injections de Vocabria après des injections manquées ou après un traitement par voie orale, pour les patients recevant une injection tous les 2 mois Visite d'injection manquée Temps écoulé depuis la dernière injection Recommandation (toutes les injections sont de 3 mL) Injection 2 ≤2 mois Reprendre avec une injection de 600 mg dès que possible, puis poursuivre avec le schéma d'injection tous les 2 mois. >2 mois Réadministrer au patient la dose de 600 mg, suivie par une deuxième injection d'initiation de 600 mg un mois plus tard. Puis suivre le schéma d'injection tous les 2 mois. Injection 3 ou ultérieure ≤3 mois Reprendre avec une injection de 600 mg dès que possible, puis poursuivre avec le schéma d'injection tous les 2 mois. >3 mois Réadministrer au patient la dose de 600 mg, suivie par une deuxième injection d'initiation de 600 mg un mois plus tard. Puis suivre le schéma d'injection tous les 2 mois. Sujets âgés Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données disponibles concernant l'utilisation du cabotégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥60 à <90 mL/min), modérée (clairance de la créatinine ≥30 à <60 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine ≥15 à <30 mL/min et non dialysés [voir rubrique 5.2]). Le cabotégravir n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale en phase terminale sous hémodialyse. Dans la mesure où plus de 99% du cabotégravir se lie aux protéines, la dialyse ne devrait pas modifier l'exposition au cabotégravir. En cas d'administration chez un patient sous hémodialyse, le cabotégravir doit être utilisé avec précaution. Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh A ou B). Le cabotégravir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C [voir rubrique 5.2]). En cas d'administration chez un patient atteint d'une insuffisance hépatique sévère, le cabotégravir doit être utilisé avec précaution. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de Vocabria chez les enfants âgés de moins de 12 ans et les adolescents pesant moins de 35 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.