Myatorlip Viatris 10mg/10mg Comp Pell 90

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique 4.8). Myatorlip doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée. Myopathie/rhabdomyolyse Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association à l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Le comprimé Myatorlip contient la substance active atorvastatine Comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut dans de rares cas entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux élevé de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale. Avant le traitement Le traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :  insuffisance rénale,  hypothyroïdie,  antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,  antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate,  antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,  chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,  situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique 4.5) et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2). Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (˃ 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié. Dosage de la créatine phosphokinase La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (˃ 5 x LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats. Pendant le traitement  Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt du traitement par ézétimibe/atorvastatine.  En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par ézétimibe/atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté.  Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 x LSN.  En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par ézétimibe/atorvastatine ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.  Le traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.  Il y a eu des rapports très rares d'une myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. L'IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse persistante musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine. Du fait de l'atorvastatine contenue dans l'association ézétimibe/atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque le traitement par ézétimibe/atorvastatine est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir, lédipasvir/sofosbuvir), l'érythromycine ou la niacine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible (voir rubrique 4.8). Si l'association de ces médicaments avec l'ézétimibe/atorvastatine est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d'atorvastatine, une dose maximale plus faible d'ézétimibe/atorvastatine est recommandée. De plus, en cas d'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'ézétimibe/atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5). L'atorvastatine ne doit pas être co-administrée avec l'acide fusidique par voie systémique ou pendant les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par acide fusidique. Pour les patients chez lesquels un traitement par acide fusidique par voie systémique est considéré comme indispensable, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses (dont des cas mortels) chez des patients recevant cette association acide fusidique et statine ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire. Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections graves, la coadministration d'ézétimibe/atorvastatine et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive. Daptomycine Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels qu'atorvastatine et ézétimibe/atorvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entraîner une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire du traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d'une administration concomitante prévalent sur les risques. Consultez les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plus d'informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels qu'atorvastatine et ézétimibe/ atorvastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5). Enzymes hépatiques Dans les études cliniques, des élévations des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues à plusieurs reprises chez des patients recevant de l'ézétimibe et de l'atorvastatine (voir rubrique 4.8). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement et régulièrement ensuite. La fonction hépatique doit être contrôlée chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu'à la résolution des anomalies. En cas d'augmentation persistante des transaminases > 3 x LSN, il est recommandé de diminuer la dose ou d'arrêter le traitement par ézétimibe/atorvastatine. L'association ézétimibe/atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents d'atteinte hépatique. Insuffisance hépatique Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, le traitement par ézétimibe/atorvastatine n'est pas recommandé (voir rubrique 5.2). Fibrates L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies ; par conséquent, l'association ézétimibe/atorvastatine avec des fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Ciclosporine La prudence s'impose en cas d'instauration d'ézétimibe/atorvastatine pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe/atorvastatine en association avec la ciclosporine (voir rubrique 4.5). Anticoagulants Si le traitement par ézétimibe/atorvastatine est associé à la warfarine, ou à un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Etude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) Dans une analyse post hoc des sous-types d'accidents vasculaires cérébraux chez des patients non coronariens qui présentaient des antécédents récents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT), l'incidence d'AVC hémorragique était plus élevée chez les patients traités par l'atorvastatine 80 mg que chez les patients recevant le placebo. L'augmentation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'infarctus lacunaire lors de l'inclusion dans l'étude. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel d'AVC hémorragique doit être soigneusement pris en compte avant l'instauration du traitement (voir rubrique 5.1). Pneumopathie interstitielle Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu. Diabète Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmentent la glycémie et qu'elles peuvent entraîner, chez certains patients à haut risque de développer un diabète, une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglycérides élevés, hypertension) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales. Excipients Myatorlip contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Myatorlip contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, et est considéré comme étant essentiellement " sans sodium ".

4.1 Indications thérapeutiques Prévention des événements cardiovasculaires Myatorlip est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), qu'ils aient été précédemment traités par une statine ou pas.

Hypercholestérolémie Myatorlip est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :  patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,  patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) Myatorlip est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (par ex., aphérèse des LDL).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certains enzymes (par ex., le CYP3A4) et/ou transporteurs (par ex., l'OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse. Consulter les informations de prescription de tous les autres médicaments co-administrés pour obtenir plus d'informations sur leurs interactions potentielles avec l'atorvastatine et/ou les modifications potentielles enzymatiques ou des transporteurs ainsi que sur les ajustements possibles de la posologie et du schéma thérapeutique. Interactions pharmacodynamiques L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine (voir rubrique 5.2). L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'ézétimibe/atorvastatine avec d'autres médicaments susceptibles d'induire des myopathies tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4). Interactions pharmacocinétiques Association ézétimibe/atorvastatine Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine. Effets d'autres médicaments sur l'association ézétimibe/atorvastatine Ezétimibe Antiacides : l'administration simultanée d'antiacides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité d'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative. Cholestyramine : l'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l'association ézétimibe/atorvastatine et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2). Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose stable de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17) recevant de l'ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l'ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (avec une variation allant d'une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) comparée à l'administration d'une dose unique de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée de l'effet de l'association ézétimibe/ciclosporine n'a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. La prudence s'impose en cas d'instauration d'ézétimibe/atorvastatine pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe/atorvastatine en association avec la ciclosporine (voir rubrique 4.4). Fibrates : l'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois ; bien que ces augmentations ne soient pas considérées comme cliniquement significatives, l'association ézétimibe/atorvastatine avec les fibrates est déconseillée (voir rubriques 4.4). Atorvastatine Inhibiteurs du CYP3A4 : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir le tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par exemple, elbasvir/grazoprévir) et d'inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments avec l'ézétimibe/atorvastatine s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d'ézétimibe/atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1). Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé en cas d'association d'érythromycine avec des statines. Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine. L'amiodarone et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et l'association avec ézétimibe/atorvastatine peut augmenter l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible d'ézétimibe/atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique du patient est recommandée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'instauration ou une adaptation posologique de l'inhibiteur. Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) : l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de l'atorvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante d'élbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente les concentrations plasmatiques d'atorvastatine de 1,9 fois (voir Tableau 1) ; par conséquent, la dose d'ézétimibe/atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir rubriques 4.2 et 4.4). Inducteurs du cytochrome P450 3A4 : l'administration concomitante d'atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (par exemple, éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. Du fait du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur d'influx hépatique OATP1B1), l'administration simultanée d'ézétimibe/atorvastatine et de la rifampicine est conseillée, car l'administration d'atorvastatine décalée dans le temps avec celle de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine n'est toutefois pas connu et si l'association ne peut être évitée, l'efficacité du traitement doit être étroitement surveillée. Inhibiteurs des transporteurs : les inhibiteurs des transporteurs protéiques (par ex., ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine. La ciclosporine et le létermovir sont deux inhibiteurs des transporteurs responsables de l'élimination de l'atorvastatine (c'est-à-dire OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP) entraînant une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose d'ézétimibe/atorvastatine doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être surveillée (voir tableau 1). L'utilisation de l'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir en association avec la ciclosporine (voir rubrique 4.4). Gemfibrozil/fibrates : le traitement par des fibrates seuls peut occasionnellement provoquer des événements indésirables musculaires, incluant une rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être majoré en cas d'association de fibrates et d'atorvastatine. Ezétimibe : l'utilisation d'ézétimibe en monothérapie est associée à des effets secondaires musculaires incluant des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces effets secondaires peut donc être accru en cas d'association d'ézétimibe et d'atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée. Colestipol : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de son métabolite actif sont diminuées (d'environ 25 %) en cas d'administration concomitante de colestipol et d'atorvastatine. Cependant les effets hypolipidémiants sont plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés en association que lorsque chaque médicament est administré seul. Acide fusidique : le risque de myopathie incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d'administration concomitante d'acide fusidique par voie systémique et d'une statine. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyses (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients prenant cette combinaison. Si un traitement systémique par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Voir également rubrique 4.4. Colchicine : bien qu'il n'ait pas été réalisé d'études d'interactions entre l'atorvastatine et la colchicine, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de colchicine et la prudence s'impose en cas de prescription d'atorvastatine avec la colchicine. Daptomycine : Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA avec la daptomycine. Un arrêt temporaire du traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d'une administration concomitante prévalent sur les risques (voir rubrique 4.4). Bocéprévir : l'exposition à l'atorvastatine est augmentée en cas d'administration avec le bocéprévir. Si l'association avec l'ézétimibe/atorvastatine est nécessaire, il est recommandé d'instaurer le traitement par ézétimibe/atorvastatine à la dose la plus faible possible et d'augmenter ensuite la posologie sous surveillance étroite jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité, sans dépasser une dose quotidienne de 10/20 mg. Chez les patients recevant déjà l'association ézétimibe/atorvastatine, la dose quotidienne d'ézétimibe/atorvastatine ne doit pas dépasser 10/20 mg lors d'un traitement concomitant par le bocéprévir. Effets de l'association ézétimibe/atorvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments Ezétimibe Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4 ou la N-acétyltransférase. Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l'ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si le traitement par ézétimibe/atorvastatine est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4). Atorvastatine Digoxine : après administration concomitante de doses répétées de digoxine et d'atorvastatine 10 mg, les concentrations à l'état d'équilibre de la digoxine sont légèrement augmentées. Une surveillance appropriée s'impose chez les patients traités par la digoxine. Contraceptifs oraux : l'administration concomitante d'atorvastatine avec un contraceptif oral a augmenté les concentrations plasmatiques de noréthistérone et d'éthinylestradiol. Warfarine : dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement au long cours par la warfarine, l'administration concomitante d'atorvastatine 80 mg par jour avec la warfarine a entraîné une faible diminution d'environ 1,7 seconde du temps de Quick pendant les 4 premiers jours de traitement ; la valeur s'est normalisée dans les 15 jours suivant le début du traitement par l'atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d'interactions cliniquement significatives avec les anticoagulants aient été rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avant l'instauration du traitement par ézétimibe/atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et assez fréquemment en début de traitement pour vérifier l'absence de modification significative de sa valeur. Une fois la stabilité du temps de Quick documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles recommandés habituellement pour les patients sous anticoagulants coumariniques. La même procédure doit être appliquée en cas de modification de la dose d'ézétimibe/atorvastatine ou d'arrêt du traitement. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité La sécurité d'emploi de l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine a été évaluée chez plus de 2 400 patients dans 7 études cliniques. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables observés au cours des études cliniques de l'association ézétimibe/atorvastatine (ou lors de la coadministration d'ézétimibe et d'atorvastatine équivalent à l'association ézétimibe/atorvastatine) ou d'ézétimibe ou d'atorvastatine ou qui ont été rapportés depuis la commercialisation de l'association ézétimibe/atorvastatine ou d'ézétimibe ou d'atorvastatine sont listés dans le tableau 3. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 3 Effets indésirables Classe de systèmes d'organes Fréquence Effet indésirable Infections et infestations Peu fréquent grippe Fréquence indéterminée rhinopharyngite Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquence indéterminée thrombopénie Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œdème, rash et urticaire Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée diminution de l'appétit, anorexie, hyperglycémie, hypoglycémie Affections psychiatriques Peu fréquent dépression, insomnie, troubles du sommeil Fréquence indéterminée cauchemars Affections du système nerveux Peu fréquent étourdissements, dysgueusie, maux de tête, paresthésies Fréquence indéterminée hypoesthésie, amnésie, neuropathie périphérique, myasthénie Affections oculaires Fréquence indéterminée vision floue, troubles visuels, myasthénie oculaire Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquence indéterminée acouphènes, perte d'audition Affections cardiaques Peu fréquent bradycardie sinusale Affections vasculaires Peu fréquent bouffées vasomotrices Fréquence indéterminée hypertension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent dyspnée Fréquence indéterminée toux, douleur laryngo-pharyngée, épistaxis Affections gastro-intestinales Fréquent diarrhée Peu fréquent gêne abdominale, météorisme, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, constipation, dyspepsie, flatulences, selles fréquentes, gastrite, nausées, gêne gastrique Fréquence indéterminée pancréatite, reflux gastro-œsophagien, éructations, vomissements, sécheresse buccale Affections hépatobiliaires Fréquence indéterminée hépatite, cholélithiase, cholécystite, cholestase, insuffisance hépatique fatale et non fatale Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent acné, urticaire Fréquence indéterminée alopécie, éruption cutanée, prurit, érythème polymorphe, angioœdème, dermatose bulleuse incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquent myalgies Peu fréquent arthralgies, dorsalgies, fatigue musculaire, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités Rare rupture musculaire Très rare syndrome pseudo-lupique Fréquence indéterminée myopathie/rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée de rupture du tendon, douleur de la nuque, gonflement articulaire, myosite, myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir rubrique 4.4) Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence indéterminée gynécomastie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquent asthénie, fatigue, malaise, œdème Fréquence indéterminée douleur thoracique, algies, œdème périphérique, pyrexie Investigations Peu fréquent augmentation des ALAT et/ou ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK), augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, anomalies du bilan hépatique, prise de poids Fréquence indéterminée leucocyturie

4.3 Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Le traitement par ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6). L'association ézétimibe/atorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une hépatopathie évolutive ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'association ézétimibe/atorvastatine est contre-indiquée chez les patients traités par les antiviraux contre l'hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3). Grossesse L'athérosclérose est une maladie chronique et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Association ézétimibe/atorvastatine L'association ézétimibe/atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'association ézétimibe/atorvastatine pendant la grossesse. L'association ézétimibe/atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3). L'administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des rates en gestation a montré une augmentation liée au médicament de l'anomalie squelettique " diminution de l'ossification des sternèbres " dans le groupe recevant la dose élevée d'ézétimibe/atorvastatine. Cela peut être lié à la diminution du poids des fœtus observée. Chez des lapines en gestation, une faible incidence de malformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées et modification asymétrique des sternèbres) a été observée. Atorvastatine La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de l'atorvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Ezétimibe Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Allaitement L'association ézétimibe/atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement. Du fait du risque potentiel d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ézétimibe/atorvastatine ne doivent pas allaiter. Des études chez la rate ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si les substances actives de l'ézétimibe/atorvastatine sont excrétées dans le lait maternel humain (voir rubrique 4.3). Fertilité Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité avec l'association ézétimibe/atorvastatine. Atorvastatine Dans les études effectuées chez l'animal, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle. Ezétimibe Chez le rat, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

4.2 Posologie et mode d'administration Posologie Hypercholestérolémie et/ou maladie coronaire (avec antécédent de syndrome coronarien aigu) Pendant toute la durée du traitement par ézétimibe/atorvastatine, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté. La posologie d'ézétimibe/atorvastatine est de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour. La dose habituelle est de 10/10 mg une fois par jour. Le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL-C), les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte à l'instauration du traitement ou en cas d'ajustement de la posologie. La posologie d'ézétimibe/atorvastatine doit être individualisée et tenir compte de l'efficacité connue des différents dosages d'ézétimibe/atorvastatine (voir rubrique 5.1, tableau 4) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus. Hypercholestérolémie familiale (HF) homozygote La posologie d'ézétimibe/atorvastatine chez les patients présentant une HF homozygote est de 10/10 mg à 10/80 mg par jour. Chez ces patients, l'association ézétimibe/atorvastatine peut être utilisée comme adjuvant d'un autre traitement hypocholestérolémiant (par ex., aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles. Co-administration avec d'autres médicaments L'administration d'ézétimibe/atorvastatine se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions. Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l'hépatite C elbasvir/grazoprévir ou du létermovir pour la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus de façon concomitante avec l'association ézétimibe/atorvastatine, la dose d'ézétimibe/atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'association ézétimibe/atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir associé à de la ciclosporine (voir rubriques 4.4 et 4.5). Sujets âgés Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique L'association ézétimibe/atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). L'association ézétimibe/atorvastatine est contre�indiquée chez les patients présentant une hépatopathie évolutive (voir rubrique 4.3). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'association ézétimibe/atorvastatine chez les enfants n'ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale. L'association ézétimibe/atorvastatine peut être administrée en une prise unique à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.