Carboplatine Onco Tain Iv Perf 1x15ml 10mg/ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Le carboplatine est un médicament hautement toxique à faible index thérapeutique : il y a donc de fortes chances pour que l'effet thérapeutique soit associé à une certaine toxicité. Toxicité hématologique Myélosuppression : La myélosuppression augmente chez les patients ayant été traités préalablement (en particulier avec du cisplatine) et/ou dont la fonction rénale est altérée. La dose initiale de carboplatine doit être réduite d'une façon appropriée chez ce groupe de patients (voir rubrique 4.2) et les effets toxiques doivent être surveillés soigneusement par des contrôles hématologiques réguliers entre les cycles. La combinaison de carboplatine avec d'autres formes de traitement myélosuppresseur doit être planifiée soigneusement par rapport aux dosages et au moment de l'administration afin de réduire au minimum les effets additifs. Les effets myélosuppresseurs peuvent être additifs à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients présentant une myélosuppression sévère et persistante sont à risque élevé de complications infectieuses, y compris une issue fatale (voir rubrique 4.8). Si l'un de ces événements se produit, il faut interrompre le carboplatine et une modification de la dose ou un arrêt du traitement par carboplatine doivent être envisagés. Surveillance des paramètres hématologiques: La myélosuppression (leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie) est dose-dépendante et dose�limitante. Une surveillance régulière des valeurs hématologiques au niveau du sang périphérique est recommandée pendant le traitement par carboplatine et en cas de toxicité, jusqu'à la récupération totale. Les valeurs minimales (nadir) se situent en moyenne au jour 21 chez les patients recevant du carboplatine en monothérapie et au jour 15 chez les patients traités avec du carboplatine en combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques. En général, il est recommandé de ne pas répéter de nouveaux cycles de carboplatine avant que le nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes ne soit normalisé. Le traitement ne doit pas être répété avant 4 semaines après la série précédente d'injections et/ou après le rétablissement de la numération des leucocytes et de la numération des plaquettes (2 000 cellules/mm³ et 100 000 cellules/mm³ respectivement). Leucémie secondaire Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) et de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques. Affections hématologiques et du système lymphatique L'anémie est fréquente et cumulative et nécessite très rarement une transfusion. L'anémie hémolytique, avec la présence d'anticorps induits par des médicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet évènement peut être fatal. Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire potentiellement mortel. Le carboplatine doit être arrêté dès les premiers signes attestant d'une anémie hémolytique microangiopathique, comme une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'azote uréique du sang, ou de la lactate déshydrogénase (LDH) sanguine. L'insuffisance rénale n'est pas toujours réversible à l'arrêt du traitement et la dialyse s'avère alors nécessaire. Maladie hépatobiliaire Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d'obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d'hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques. Syndrome de lyse tumorale (SLT) Dans l'expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l'utilisation de carboplatine seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises. Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant le carboplatine en chimiothérapie d'association. Le SLPR est une maladie rare, réversible après l'arrêt du traitement, une affection neurologique qui évolue rapidement et peut comporter des crises convulsives, de l'hypertension, des céphalées, la confusion, la cécité, et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLRP se base sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM (imagerie par résonance magnétique). Avertissement: Carboplatine Hospira doit être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents cytostatiques. Une infrastructure appropriée doit être disponible en vue d'appliquer le traitement le mieux adapté et de faire face aux complications de ce traitement. Une surveillance étroite des valeurs hématologiques et des tests de la fonction rénale et hépatique doivent être pratiqués. Il est recommandé de procéder à des examens hématologiques au début du traitement et de les répéter chaque semaine. Ceci permettra d'adapter le dosage ultérieur. Le traitement d'une toxicité hématologique sévère peut être constitué de soins de soutien, d'agents anti-infectieux pour les infections aggravantes, de transfusions de produits sanguins, d'une transplantation autologue de moelle osseuse comme thérapie de sauvetage, d'une greffe de cellules souches périphériques et d'agents hématopoïétiques (facteurs de stimulation des colonies). Un examen neurologique doit être pratiqué régulièrement. Il est recommandé d'interrompre le traitement par Carboplatine Hospira en cas de myélosuppression quand la fonction rénale et hépatique est anormale. Fonction rénale et association à d'autres médicaments néphrotoxiques: Bien que le carboplatine présente un potentiel néphrotoxique limité, un traitement concomitant par aminoglycosides peut provoquer une augmentation de la toxicité rénale et auditive. La myélosuppression induite par le carboplatine étant liée à la clairance rénale, il est recommandé d'adapter le dosage à la fonction rénale et en cas de traitement concomitant par des médicaments potentiellement néphrotoxiques (voir rubrique 4.2). Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, l'effet du carboplatine sur le système hématopoïétique est plus prononcé et plus prolongé par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être entrepris avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2). Chez les patients ayant une fonction rénale diminuée avant l'instauration du traitement par carboplatine, l'incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peuvent augmenter. Il n'a pas été élucidé si un programme d'hydratation approprié permet d'éviter cet effet indésirable, mais une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement est nécessaire en cas d'altération sévère de la fonction rénale. Une insuffisance rénale est plus probable chez les patients ayant déjà présenté des problèmes de néphrotoxicité suite à un traitement par cisplatine. Nausées et vomissements: Le carboplatine peut provoquer des nausées et des vomissements, qui peuvent être plus sévères chez les patients préalablement traités (en particulier les patients prétraités au cisplatine). Une prémédication par antiémétiques et une prolongation de la durée de l'administration de carboplatine (par perfusion continue ou pendant 5 jours consécutifs) se sont révélées efficaces pour réduire la fréquence et l'intensité de ces effets indésirables. Les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 sérotoninergiques(comme l'ondansétron), ou les benzamidessubstitués(comme le métoclopramide) peuvent s'avérer être des antiémétiques particulièrement efficaces, et un traitement en association est envisageable pour les patients subissant des effets émétisants sévères ou réfractaires. Toxicité neurologique et fonctions auditives: Bien que la toxicité neurologique périphérique soit généralement commune et modérée, limitée à une paresthésie et à la diminution des réflexes ostéotendineux, sa fréquence augmente chez les patients de plus de 65 ans et/ou chez les patients ayant été traités préalablement au cisplatine. Une surveillance et des examens neurologiques doivent être effectués à intervalles réguliers. Un audiogramme doit être pratiqué préalablement à l'instauration du traitement, pendant la durée du traitement et lorsque des symptômes auditifs se manifestent. Un déficit auditif cliniquement important peut nécessiter des modifications de la posologie ou l'arrêt du traitement. Le risque d'ototoxicité peut être accru par l'administration concomitante d'autres médicaments ototoxiques (par ex. les aminoglycosides)(voir rubrique 4.5). Réactions d'hypersensibilité: On a rapporté des cas de réactions allergiques au carboplatine. Elles peuvent survenir endéans les minutes qui suivent l'administration et doivent être traitées par des mesures appropriées le plus rapidement possible. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les composés contenant du platine (voir rubriques 4.3 et 4.8). Il y a un risque plus élevé de réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques, chez les patients ayant été précédemment exposés à un traitement avec des dérivés de platine (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des cas de réactions d'hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis(spasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Le syndrome de Kounis peut se développer chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiaque et peut se présenter sous la forme d'une combinaison de symptômes cardiaques et allergiques ou de manière isolée. Le vasospasme coronarien peut être traité par des stéroïdes et des antihistaminiques en plus du traitement par spasmolytiques. Troubles de la vision: Des troubles de la vision, y compris la perte de la vision, ont été rapportés après l'administration de doses plus élevées de carboplatine que celles recommandées chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Une amélioration et/ou une récupération complète de la vue apparaissent quelques semaines après l'arrêt du traitement. Utilisation chez des patients gériatriques : Dans les études combinant l'utilisation du carboplatine et du cyclophosphamide, les patients âgés ont été plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que les patients plus jeunes. Etant donné que la fonction rénale est souvent diminuée chez les patients âgés, il faut tenir compte de la fonction rénale lors la détermination de la dose (voir rubrique 4.2). Autres: Des doses très élevées de carboplatine (jusque 5 fois la dose recommandée ou plus en monothérapie) ont provoqué des anomalies sévères de la fonction hépatique. Le carboplatine peut endommager le fœtus s'il est administré pendant la grossesse (voir rubrique 5.3). L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris le carboplatine, peut entraîner des infections sévères ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients qui reçoivent du carboplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés mais la réponse à ces vaccins peut être diminuée. Population pédiatrique : Des déficits auditifs ont été rapportés pendant le traitement par carboplatine. L'ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Le jeune âge, une dose cumulative plus élevée de chimiothérapie, des tumeurs du SNC, une insuffisance rénale et une radiothérapie concomitante du SNC sont considérés comme des facteurs de risque. Des cas de perte auditive, se produisant après une période de latence prolongée, ont été rapportés chez les patients pédiatriques. Un suivi audiométrique à long terme, avec des tests annuels de l'audition et des tests plus fréquents si une perte de l'audition est décelée, sont recommandés chez cette population.

Carcinoom

• Eerstelijnsbehandelin
• Tweedelijnsbehandeling na het falen van andere behandelingsregimes

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions - Toxicité cumulative au niveau de la moelle osseuse avec d'autres substances myélodépressives ou avec de la radiothérapie. - Toxicité rénale cumulative avec les substances potentiellement néphrotoxiques (voir rubrique 4.4). Un traitement concomitant avec des médicaments néphrotoxiques ou ototoxiques peut augmenter ou potentialiser la toxicité suite aux modifications de la clairance rénale induite par le carboplatine. - Anticoagulants oraux: suite à l'augmentation du risque thrombotique en cas de tumeur, l'utilisation d'un traitement anticoagulant est assez fréquente. La variabilité intra-individuelle élevée de la coagulabilité au cours de ces maladies et la possibilité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse peut nécessiter une surveillance plus fréquente de l'INR lorsque les patients reçoivent des anticoagulants oraux. Administration concomitante contre-indiquée - Le vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir section 4.3). Utilisation concomitante non recommandée - Les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie systémique éventuellement fatale. Ce risque est augmenté chez les patients qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite). - Phénytoïne, phosphénytoïne: en cas de prise concomitante de carboplatine et de phénytoïne, il y a un risque d'exacerbation de convulsions due à la diminution de la résorption digestive de la phénytoïne provoquée par le cytostatique ou de perte d'efficacité du carboplatine due à une augmentation du métabolisme hépatique induite par la phénytoïne. Utilisation concomitante à prendre en considération - Ciclosporine (et par extrapolation le tacrolimus et le sirolimus) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération. - Aminoglycosides : l'utilisation concomitante de carboplatine et d'antibiotiques aminoglycosides doit être envisagée avec la prudence nécessaire en raison d'une néphrotoxicité et d'une ototoxicité cumulative, plus particulièrement chez les patients insuffisants rénaux. - Diurétiques de l'anse : l'utilisation concomitante de carboplatine et de diurétiques de l'anse doit être envisagée avec la prudence nécessaire en raison d'une néphrotoxicité et d'une ototoxicité cumulative.

La liste est présentée par classe de systèmes d'organes, avec les termes préférentiels MedDRA et la fréquence sur la base des catégories de fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Classe de systèmes d'organes Fréquence Terme MedDRA Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystets et polypes) Rare Leucémies myéloïdes aiguës, syndromes myélodysplasiques Fréquence indéterminée Malignité secondaire liée au traitement Infections et infestations Fréquent Infections* Fréquence indéterminée Pneumonie, septicémie/choc septique Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, anémie Fréquent Hémorragie* Fréquence indéterminée Défaillance de la moelle osseuse, neutropénie fébrile, syndrome hémolytique urémique (SHU), anémie hémolytique (parfois fatale) Affections du système immunitaire Fréquent Hypersensibilité, réaction de type anaphylactoïde Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée Syndrome de lyse tumorale, déshidration, anorexie, hyponatrémie Affections du système nerveux Fréquent Neuropathie périphérique, paresthésies, diminution des réflexes ostéotendineux, troubles sensoriels, dysgueusie Fréquence indéterminée Accident vasculaire cérébral *, encéphalopathie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) Affections oculaires Fréquent Troubles visuels (y compris de rares cas de perte de la vision) Fréquence indéterminée Cécité corticale Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent Ototoxicité Fréquence indéterminée Acouphènes Affections cardiaques Fréquent Troubles cardiovasculaires * Fréquence indéterminée Insuffisance cardiaque *, syndrome de Kounis Affections vasculaires Fréquence indéterminée Embolies*, hypertension, hypotension, maladie veino�occlusive (fatale) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Troubles respiratoires, pneumopathie interstitielle, bronchospasmes Affections gastro-intestinales Très fréquent Vomissements, nausées, douleurs abdominales Fréquent Diarrhée, constipation, affections de muqueuses Fréquence indéterminée Stomatite, pancréatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Alopécie, affections cutanées Rare Dermite exfoliative Fréquence indéterminée Urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquent Troubles musculo-squelettiques Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Troubles urogénitaux Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Asthénie Fréquence indéterminée Nécrose au site d'injection, réaction au site d'injection, extravasation au site d'injection, érythème au site d'injection, malaise Investigations Très fréquent Diminution de la clairance rénale de la créatinine, élévation de l'urée sanguine, élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation des aspartates-aminotransférases, anomalies des tests de la fonction hépatique, diminution du sodium sanguin, diminution du potassium sanguin, diminution du calcium sanguin, diminution du magnésium sanguin Fréquent Élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatinine sanguine, élévation de l'acide urique sanguin * Fatal chez <1 %, les événements cardiovasculaires fatals chez <1 % incluaient : insuffisance cardiaque, embolie pulmonaire et accident vasculaire cérébral combinés. Affections hématologiques et du système lymphatique La myélodépression est le facteur limitant en ce qui concerne la posologie du carboplatine. Lorsque le carboplatine est administré en une fois aux doses maximales tolérées chez les patients avec des valeurs de base normale, on constate ce qui suit: - Une thrombocytopénie : Le nombre de plaquettes peut s'abaisser en dessous de 50 000/mm³ chez 25 % des patients. Le nadir survient habituellement au 21ème jour. - Une leucopénie : Le nombre de leucocytes peut s'abaisser en dessous de 2 000/mm³ chez 14 % des patients. Le nadir survient habituellement au 21ème jour. - Une réduction du taux d'hémoglobine : Une anémie avec des taux d'hémoglobine inférieurs à 8 g/dl a été observée chez 15 % des patients ayant des valeurs initiales normales. La fréquence de l'anémie augmente avec une exposition croissante au carboplatine. - Une neutropénie : Un nombre de neutrophiles inférieur à 1 000/mm3 a été observé chez 18% des patients, avec un nadir au jour 21. La myélosuppression peut s'avérer plus sévère et peut durer plus longtemps chez les patients: - avec une insuffisance rénale; - ayant eu un traitement préalable, plus particulièrement chez les patients déjà traités avec du cisplatine ; - ayant un indice de performance réduit; - âgés de plus de 65 ans; - recevant un traitement d'association avec des substances elles-mêmes myélotoxiques. La myélosupression est habituellement réversible et n'est pas cumulative lorsque le carboplatine est utilisé en monothérapie et à la posologie recommandée. Des infections et des complications hémorragiques sont rapportées respectivement chez 4 et 5% des patients traités au carboplatine. Ces complications ont entraîné le décès chez moins de 1% des patients. Une septicémie/un choc septique a aussi été rapporté(e). Affections du rein et des voies urinaires La toxicité rénale propre au carboplatine ne constitue en général pas un facteur dose-limitant et n'exige pas de mesures préventivestelles une hydratation intensive ou une diurèse forcée. Cependant, une augmentation du taux d'urée, de la créatinine ou de l'acide urique peut se produire chez respectivement 14 %, 6 % et 5 % des patients. Ces élévations sont généralement modérées et réversibles chez environ 50 % des patients. La clairance de la créatinine est le critère le plus sensible de la fonction rénale chez les patients traités par carboplatine et sert à corréler la clairance du médicament et la dépression médullaire. 27 % des patients ayant des valeurs de base de 60 ml/min ou plus, ont présenté une réduction de la clairance de la créatinine pendant le traitement par carboplatine. La fréquence et la sévérité de la néphrotoxicité peuvent augmenter chez les patients dont la fonction rénale était déjà altérée avant l'administration de carboplatine. Il n'est pas clairement établi si une hydratation appropriée peut résoudre ce problème; cependant il y a lieu de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement en présence d'une altération sévère des tests de la fonction rénale. Affections gastro-intestinales  Des vomissements sont observés chez 65 % des patients. Parmi ceux qui vomissent (en particulier ceux qui ont été traités au préalable par cisplatine), 1/3 souffrent de vomissements sévères. Des nausées sont observées chez 15% des patients. Les patients traités au préalable semblent être plus sensibles aux vomissements. Les nausées et les vomissements disparaissent habituellement endéans les 24 heures après le traitement et peuvent être limités (et même prévenus) par un traitement antiémétique.  Les vomissements sont plus fréquents lorsque le carboplatine est administré en association avec d'autres émétiques.  Les autres complications gastro-intestinales ont été des douleurs chez 8% des patients, diarrhée et constipation chez 6 % des patients. Affections du système immunitaire Des réactions allergiques au carboplatine ont été rapportées sporadiquement, p. ex. une éruption érythémateuse, de la fièvre sans cause apparente ou un prurit. Des cas d'anaphylaxie, d'angiœdème et de réactions anaphylactoïdes, parfois fatals, peuvent se produire dans les minutes qui suivent l'injection du produit (y compris des bronchospasmes, une dyspnée, un choc anaphylactique, de l'urticaire, des bouffées de chaleur, de la tachycardie, de l'hypotension, un œdème de la face et une respiration sifflante). Ces réactions peuvent être contrôlées par l'administration d'un antihistaminique, d'adrénaline et/ou de glucocorticoïdes. Ces réactions sont similaires à celles observées après l'administration d'autres composés contenant du platine et peuvent survenir dans les minutes qui suivent l'administration. L'incidence des réactions allergiques peut augmenter après un précédent traitement par carboplatine; des réactions allergiques ont été observées lors d'une première exposition au carboplatine. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport à toute éventuelle apparition de réactions allergiques et le cas échéant être traités de manière appropriée. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Des malignités secondaires aiguës ont été rapportées après des traitements combinés par cytostatiques avec du carboplatine. Affections oculaires Des anomalies visuelles, comme une perte de vision passagère (qui peut être complète pour la lumière et les couleurs) et d'autres troubles peuvent survenir chez les patients traités par le carboplatine. L'amélioration et/ou le rétablissement total de la vision se produit généralement quelques semaines après l'arrêt de l'administration. Une cécité corticale a été rapportée chez des patients présentant une fonction rénale altérée et recevant des doses élevées de carboplatine. Affections de l'oreille et du labyrinthe On rapporte une diminution de l'acuité auditive chez 15 % des patients traités par carboplatine. Cette diminution consiste en une perte d'audition des hautes fréquences (4 000 - 8 000 Hz). Des acouphènes ont été aussi rapportés et de très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés. L'altération de l'acuité auditive peut persister ou s'aggraver chez les patients préalablement traités par cisplatine et ayant présenté une perte d'audition lors de ce traitement. Des pertes significatives de l'acuité auditive ont été observées cliniquement lorsque le carboplatine a été administré en doses supérieures aux quantités recommandées ou en combinaison avec d'autres agents ototoxiques (voir rubrique 5.3). L'ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants et des cas de perte auditive tardive ont été rapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.4). Affections du système nerveux Neuropathie périphérique chez 4 % des patients. Chez la majorité des patients, la neurotoxicité se limite à des paresthésies et une réduction des réflexes tendineux. La fréquence et l'intensité de cet effet indésirable augmentent avec l'âge des patients (> 65 ans), avec un traitement prolongé par carboplatine et un traitement préalable par cisplatine. Des troubles de la fonction auditive ainsi que d'autres troubles sensoriels cliniquement significatifs (y compris troubles de la vision et modifications du goût) n'ont affecté que 1 % des patients. Des symptômes dus à la toxicité au niveau du système nerveux central ont été rapportés chez 5 % des patients et semblent fréquemment liés à l'utilisation d'antiémétiques. La fréquence globale des effets neurologiques semble supérieure chez les patients qui reçoivent un traitement associé contenant du carboplatine. Cela peut aussi être une conséquence d'une exposition cumulée plus longue. Affections cardiaques et vasculaires Des cas isolés d'incidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie pulmonaire) ainsi que des cas isolés d'accidents cérébrovasculaires ont été rapportés. Affections hépatobiliaires On a observé une modification de la fonction hépatique chez des patients ayant des valeurs initiales normales, incluant une élévation de la bilirubinémie dans 5 % des cas, des taux de SGOT dans 15 % des cas, et des phosphatases alcalines chez 24 % des patients. Ces modifications étaient généralement légères et réversibles chez environ 50 % des patients. Dans une série limitée de patients traités par des doses très élevées de carboplatine et ayant subi ensuite une transplantation autologue de moelle osseuse, on a observé des troubles sévères de la fonction hépatique. Des cas de nécrose fulminante aiguë des hépatocytes se sont produits après l'administration de doses élevées de carboplatine. Investigations On a observé chez certains patients une réduction du taux des électrolytes dans le sérum : les taux de sodium, potassium, calcium et magnésium sont réduits de respectivement 29, 20, 22 et 29 %. En particulier, des cas d'hyponatrémie précoce ont été rapportés. Les pertes d'électrolytes sont légères et évoluent généralement sans symptômes cliniques. L'administration supplémentaire d'électrolytes n'est en général pas nécessaire durant le traitement par carboplatine. Bien qu'une relation de causalité n'ait pas encore été clairement établie, il faut tenir compte d'un risque d'hyponatrémie chez les patients présentant d'autres facteurs de risque, comme un traitement concomitant par diurétiques. Un supplément de sodium ou une restriction de liquide résolvent généralement le problème d'hyponatrémie. Affections de la peau et du tissu sous-cutané La fréquence de l'alopécie augmente chez les patients qui reçoivent le carboplatine en combinaison avec d'autres cytostatiques. Troubles généraux et réactions au site d'injection Des réactions au site d'injection : des réactions localisées après l'injection telles que des rougeurs, des brûlures, de l'urticaire, un gonflement et des douleurs ont été rapportés. Des cas de nécrose faisant suite à une extravasation ont été également rapportés. De la fièvre, des frissons et une mucosite ont été occasionnellement observés.

4.3 Contre-indications Carboplatine Hospira est contre-indiqué: - chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active, à d'autres composés contenant du platine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ; - chez les patients présentant une insuffisance rénale grave préalable (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf si le médecin et le patient estiment que les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques ; - chez les patients présentant une myélosuppression sévère ; - chez les patients souffrant de tumeurs hémorragiques ; - en cas d'utilisation concomitante avec un vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse : Comme lors de toute chimiothérapie, pendant toute la durée du traitement et au moins pendant les 7 mois quisuivent l'administration de la dernière dose, des mesures contraceptives adéquates doivent être prises chez les femmes en âge de procréer. Le médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de situations menaçant le pronostic vital ou de maladies pour lesquelles des médicaments plus sûrs ne peuvent être utilisés ou sont inefficaces. Si le médicament est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement par carboplatine, celle-ci doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Le carboplatine peut endommager le fœtus s'il est administré pendant la grossesse (voir rubrique 5.3). Il n'existe pas d'études chez la femme enceinte. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse. Allaitement : Le carboplatine et ses métabolites actifs ont été identifiés dans le lait maternel des mères traitées. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant un mois après la dernière dose de traitement, ou le traitement doit être interrompu, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Fertilité : Une suppression gonadique entraînant une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir chez les patients qui reçoivent un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent liés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. Il est difficile de prévoir le degré de perturbation de la fonction testiculaire ou ovarienne en raison de l'utilisation fréquente de plusieurs agents antinéoplasiques, qui complique l'évaluation des effets des différents agents. Il est conseillé aux hommes qui ont une partenaire en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives adéquates pendant leur traitement et au moins pendant les 4 mois qui suivent l'administration de la dernière dose. Il est conseillé aux patients masculins et féminins de se renseigner sur la préservation de leur fertilité avant l'instauration du traitement en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible due au carboplatine.

Adultes

• Patients non pré-traités antérieurement: 400 mg de carboplatine/m² de surface corporelle ou formule de Calvert (cf notice)
• Patients pré-traités antérieurement: posologie 20 à 25 % plus faible
• Les cycles de traitement pouvent être répétés après un intervalle de 4 semaines sans traitement
• Une adaptation de la posologie est indiquée en cas d'association avec d'autres myélosuppresseurs, en cas d'insuffisance rénale, chez les patients présentant des risques particuliers (traitement préalable par médicaments myélodépresseurs et/ou radiothérapie ou un score fonctionnel bas) et si le nb de neutrophiles < 2000/mm³ et le nb de plaquettes < 100 000/mm³

Mode d'administration

• Perfusion IV courte (15 à 60 minutes), soit après reconstitution de la poudre lyophilisée, soit en utilisant la solution prête à l'emploi